特斯拉CEO馬斯克說道：“醫(yī)學的未來是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一個電腦程序，你可以對其進行編程以執(zhí)行所需的任何操作。你甚至都可以變成蝴蝶。”

mRNA疫苗的科普內(nèi)容實在太多，我看到沃森生物、復星醫(yī)藥下面的科普，太硬核了，不適合普通人閱讀和了解，所以準備寫一系列文章進行科普，估計要5-10篇文章（每周1篇）。這篇文章主要介紹mRNA疫苗的歷史。

中心法則（genetic central dogma），首先由弗朗西斯·克里克于1958年提出。是指：DNA制造RNA，RNA制造蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)反過來協(xié)助前兩項流程，并協(xié)助DNA自我復制。后來，隨著科研的進步，研究者發(fā)現(xiàn)RNA也可以逆轉(zhuǎn)錄為DNA，實際上，進一步完善了中心法則。

(資料圖片)

DNA先忠實復制成hnRNA（前體RNA），之后前體RNA上對應的基因內(nèi)含子序列（白色區(qū)域）去掉，然后外顯子序列（黑色區(qū)域）拼接到一起形成mRNA，mRNA可以翻譯成執(zhí)行功能的蛋白質(zhì)。

1985年30歲的匈牙利生物研究員卡塔琳·卡里科接到噩耗：她因遲遲沒有研究成果而被匈牙利科學院生物研究中心解雇了。這好像我們這里，急功近利啊！

好在卡塔琳·卡里科堅信mRNA技術的未來，她原想在歐洲找份工作，繼續(xù)mRNA的研究，然而并沒有成功。最后她在美國費城天普大學找到了一份工作，帶著僅有1000美元到了美國，然而現(xiàn)實依舊殘酷，她在去美國的四年里換了3份工作，沒有人看好mRNA技術，沒有人愿意為她支付科研經(jīng)費。

因為當時發(fā)現(xiàn)外源性mRNA進入體內(nèi)后，會被當做抗原識別，被體內(nèi)識別之后引發(fā)迅速、猛烈的免疫反應。mRNA是一劑毒藥！

幾乎所有人都認為mRNA死路一條，卡塔琳·卡里科不為所動，依然堅持自己的判斷。幸運的是，1989年卡塔琳·卡里科成為賓夕法尼亞大學的助理教授，她才真正找到了一份能夠穩(wěn)定研究mRNA項目的工作，但因為缺乏經(jīng)費，多年仍沒有進展（在某些地方恐怕早就被趕跑了）。一直到1997年加入免疫學家德魯·韋斯曼的團隊，研究才終于有了進展。

卡塔琳·卡里科發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）不會引起免疫系統(tǒng)的異常，這為后續(xù)的研究真正帶來了曙光！tRNA的最大特點是有大量的修飾核苷——假尿嘧啶核苷，將假尿嘧啶核苷引入mRNA，成功降低了mRNA的免疫原性。將尿苷替換成假尿苷，不僅能夠有效降低mRNA的免疫原性，而且還能增強mRNA的翻譯效率。這吸引了大量的研究者進入mRNA成藥的研究領域！

mRNA并不穩(wěn)定，由于mRNA和細胞膜均帶負電荷，會產(chǎn)生排斥反應，導致mRNA無法進入人體細胞。科學家進行了各種方式的嘗試，均以失敗告終。直到2015年，德魯·韋斯曼團隊中一名叫作諾伯特·帕迪的研究員發(fā)現(xiàn)：脂質(zhì)納米顆粒（LNP）有很大的潛力，通過構建mRNA-LNP復合物的方式，可以有效的幫助mRNA進入細胞。實際上，在此之前，科學家發(fā)現(xiàn)可以用LNP把小RNA送入細胞內(nèi)，比如miRNA、siRNA，我記得我當時做科研用的就是lipo2000、lipo3000，價格特別貴，1ml就要8000多元，不知道現(xiàn)在有沒有降價？

LNP主要由 4 種物質(zhì)組成：陽離子離脂質(zhì)，中性輔助脂質(zhì)，膽固醇，聚乙二醇（PEG）化脂質(zhì)。陽離子脂質(zhì)負責與負電的mRNA結合，中性輔助脂質(zhì)能夠在內(nèi)吞時加快mRNA釋放，膽固醇可以穩(wěn)定LNP的結構，PEG則可以防止LNP的聚集。

在解決了mRNA疫苗的免疫原性和遞送問題后，出現(xiàn)了最后一道難關：倫理。關于臨床實驗倫理問題，說三天三夜也說不完。我記得當初交大醫(yī)學院院長陳國強院士說，他當時做學生的時候，就跟白血病病人說，我們發(fā)現(xiàn)了一種新藥，可能對白血病有治療效果，想在你身上試一試可以嗎？病人很開心說，好啊，這就是我活著的價值，為科學做點貢獻，你們不要有心理負擔。誰知道結果皆大歡喜，居然發(fā)現(xiàn)全反式維A酸可以治愈白血病（AML-M3型）。現(xiàn)在，哪個醫(yī)生敢跟病人這么說？估計早就挨打了。

醫(yī)學倫理的發(fā)展，總體來說，絕對是利大于弊，因為可以更好的保護病人，不過也限制了新藥物的研發(fā)。mRNA疫苗經(jīng)歷那么多曲折后，始終無法進行人體試驗，直到2019年新冠病毒爆發(fā)，出于考慮mRNA疫苗研發(fā)、生產(chǎn)周期的高效，F(xiàn)DA很快就批準了mRNA進行臨床試驗。

自此，mRNA疫苗才終于走完了成藥的三關！從1980年卡塔琳正式研究mRNA算起，到mRNA疫苗問世，剛好40年，40年磨一劍的mRNA技術早晚會獲得諾貝爾醫(yī)學獎！

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$云頂新耀-B(01952)$$復星醫(yī)藥(SH600196)$$沃森生物(SZ300142)$

關鍵詞： 免疫原性 假尿嘧啶核苷 復星醫(yī)藥